一、沙利度胺:一种抗血管生成的抗癌药（论文文献综述）
郑琳琳,许学杰,李冰,吴伟丹[1]（2021）在《沙利度胺联合R-GEMOX方案治疗复发性套细胞淋巴瘤的临床效果》文中研究指明目的观察沙利度胺联合R-GEMOX方案治疗复发性套细胞淋巴瘤（MCL）的临床效果。方法选取2017年6月-2019年6月莆田学院附属医院收治的经正规方案治疗后复发的MCL患者68例,采用随机数字表法分为观察组和对照组,每组34例。对照组接受常规R-GEMOX方案治疗,观察组接受沙利度胺联合R-GEMOX方案治疗。比较2组患者临床效果、治疗前后生活质量评分、不良反应及随访生存情况。结果治疗3个周期后,观察组临床控制率为79.41%,高于对照组的55.88%（χ2=4.300,P=0.038）;治疗3个周期后,2组社会功能、认知功能、情感功能、躯体功能、角色功能、总体健康状况评分均较治疗前升高,且观察组高于对照组（P <0.05或P <0.01）;观察组不良反应总发生率为5.88%,低于对照组的26.47%（χ2=5.314,P=0.021）;随访1年,观察组生存率为47.06%,高于对照组的23.53%（χ2=4.121,P=0.042）。结论沙利度胺联合R-GEMOX方案治疗复发性MCL的临床疗效较好,能明显提高患者生活质量,降低不良反应发生率,提高患者生存率,具有一定临床应用价值。
孙向春[2]（2020）在《阿帕替尼在晚期非小细胞肺癌的临床疗效观察》文中研究指明研究目的、内容:肺癌在中国的发病率和死亡率仍然很高,并呈逐年上升趋势,治疗难度大,对人类健康和发展构成严重威胁。大部分非小细胞肺癌（Non-small cell lung cancer,NSCLC）患者发现时已处于晚期,5年生存率20%左右。对于晚期肺癌患者,主要治疗方式为放化疗及靶向等综合治疗,当患者无法耐受化疗或者没有可选的基因突变靶向治疗时,除了姑息治疗外,无有效的治疗手段。有研究表明,血管内皮生成因子（Vascular endothelial growth factor,VEGF）与肺癌发生密切相关。阿帕替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine kinase inhibitors,TKI）,对肿瘤的血管形成具有较好的抑制作用。阿帕替尼对肺癌的治疗进行了某些临床研究。本文旨在研究阿帕替尼在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）中的临床疗效。方法:选取56例晚期NSCLC,所有患者既往均接受过化疗或表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）类靶向治疗,给予口服阿帕替尼500mg/d治疗,根据患者意愿及病情加或不加化疗,之后每6周进行一次评估（影像学标准RECIST1.1和肿瘤标志物）,直到病情进展（Progressive Disease,PD）或出现严重的不良反应,如果出现与阿帕替尼相关的Ⅲ度及以上不良反应可暂停药物或减量应用,通过影像学检查及肿瘤标志物评价疗效,并对用药安全性做出评估。结果:评估了 50例患者的疗效:平均无进展生存期（Progression-free survival,PFS）为3.14个月,客观有效率（Objective Response Rate,ORR）为16.0%,疾病控制率（Disease Control Rate,DCR）为68.0%。治疗前后血清VEGF无明显变化,差异无统计学意义（P＞0.05）;血清CEA及CYFRA211显着下降,差异有统计学意义。不同ECOG评分患者中位PFS差异有统计学意义（P<0.05）,性别、年龄、是否联合化疗均无统计学意义（P>0.05）。不良反应经停药或积极治疗后可控。结论:阿帕替尼治疗晚期NSCLC安全有效,能够延长晚期NSCLC患者无进展生存时间,对晚期NSCLC治疗具有重要意义。
李娟[3]（2020）在《来那度胺关键中间体合成工艺研究》文中指出来那度胺是一种安全高效的新型抗肿瘤药物,于2005年12月27日经美国食品药品监督管理局批准上市,2018年销售额为96.85亿美元,位居全球第三。该药物广泛应用于多种疾病的治疗方案中,如多发性骨髓瘤、骨髓异常增生综合征。目前来那度胺的合成路线主要包括两条,两条路线均以2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯为起始原料:路线一经溴代、环合、还原等步骤制备来那度胺,工艺操作简单,适合工业化生产,但反应中使用CCl4作溶剂,存在环境不友好等问题;路线二经溴代、氨化、取代、环合、还原等步骤制备来那度胺,原料易得,产物分离提纯简单,但反应中需使用氨基钠,存在安全隐患,并且反应条件较为苛刻。为了避免高毒溶剂的使用,解决反应条件苛刻等问题,开发环境友好、简便高效的新方法具有重要的研究价值。基于此,本文的主要研究内容包括以下几个方面:1.经文献调研对其可能的合成策略进行了总结与归纳,设计了四条新的合成路线,并分别进行合成实验。结果表明:设计路线A、B、C因硝基苯酞氯化开环、碳氮偶联和芳基卤化物的氨化均存在较大的难度,使得三条设计路线优化效果不佳;设计路线D合成实验进展顺利并成功合成了来那度胺前体。2.在打通路线D的基础上,优化了各步反应条件:第一步,以3-硝基邻苯二甲酸为起始原料,与尿素氨化环合生成3-硝基邻苯二甲酰亚胺,收率为98%;第二步,在硼氢化钠和三氟化硼乙醚的催化下还原生成4-硝基异吲哚啉,收率为75%;第三步,4-硝基异吲哚啉与3-溴-2,6-哌啶二酮反应生成3-（4-硝基-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基）哌啶-2,6-二酮,收率为72%;最后,3-（4-硝基-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基）哌啶-2,6-二酮氧化生成3-（4-硝基-1-氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基）哌啶-2,6-二酮关键中间体,收率为78%;路线总收率41.3%,最终产品经核磁、质谱等表征确证,最终产品纯度经HPLC检测含量为99.3%。本论文开发了一条合成来那度胺前体的新路线,具有反应条件温和,操作简单,反应收率较高等优点,并使合成来那度胺的原料更为廉价易得。总的来说,该路线具备可实施性和后续优化价值,对药物中间体的研究开发具有较好的借鉴意义。
李建基[4]（2020）在《376例桂西地区壮族原发性肝癌临床特征及生存预后分析》文中研究表明目的:回顾性分析桂西地区壮族人群原发性肝癌的临床病例资料并与非壮族人群比较,探讨桂西地区壮族原发性肝癌的临床特征与预后影响因素,为当地原发性肝癌的临床诊疗提供参考。方法:收集2016年1月1日至2018年9月20日在我院住院治疗的桂西地区壮族原发性肝癌病例376例及非壮族原发性肝癌患者142例进行病例研究回顾性分析,收集并录入可能影响桂西地区壮族原发性肝癌病患的临床相关资料并通过电话随访记录患者生存时间;应用SPSS 22.0统计软件进行数据分析,以P<0.05为有统计学意义。结果:1患者流行病学资料1.1年龄、性别本次共纳入原发性肝癌患者518例,其中壮族原发性肝癌病例为376例,男性患者331例（88.0%）,女性患者45例（12.0%）,男女发病比例为7.4:1。非壮族原发性肝癌病例为142例,男性患者114例,女性患者28例,男女发病比例为4.1:1。1.2个人史、既往史、家族史壮族肝癌病例为376例,个人史中,吸烟史173例（46.0%）,饮酒史203例（54.0%）,壮族肝癌病例中既往感染HBV病史293例（77.9%）,HCV感染7例（1.9%）;14例具有糖尿病病史（3.7%）,其中160例（42.6%）患者具有肝硬化病史;14例（3.7%）具有家族史。非壮族原发性肝癌142病例中吸烟史60例（42.3%）,饮酒史63（44.4%）;既往感染HBV病史106例（74.6%）,HCV感染3例（2.1%）,12例具有糖尿病病史（8.5%）,70例（49.3%）患者具有肝硬化病史,2例具有家族史（1.4%）。桂西地区壮族与非壮族肝癌患者人群个人史当中吸烟、饮酒史及既往史中HBV感染史、HCV感染史、肝硬化病史、家族史无统计学上差异（P>0.05）。但是非壮族肝癌患者人群更常见合并糖尿病,具有统计学差异（P<0.05）。2临床症状患者入院以首次接诊医生记录现病史为患者就医首发症状。壮族原发性肝癌患者以首发肝区疼痛病例274例（72.9%）,就诊时已出现门脉癌栓者134例（35.6%）。非壮族原发性肝癌患者以首发肝区疼痛病例105例（73.9%）,就诊时已出现门脉癌栓者48例（33.8%）。首发临床症状在壮族与非壮族间原发性肝癌患者间并无统计学差异（P>0.05）。3实验室指标3.1甲胎蛋白（Alpha-fetoprotein,AFP）壮族原发性肝癌患者AFP血清值<400ug/L 200例（53.2%）,400≤AFP<800ug/L 21例（5.6%）,800≤AFP<1200ug/L 12例（3.2%）,AFP≥1200ug/L 143例（38.0%）。非壮族原发性肝癌患者AFP血清值<400ug/L 72例（50.7%）,400≤AFP<800ug/L 8例（5.6%）,1200ug/L>AFP血清值≥800ug/L 1例（0.7%）,AFP≥1200ug/L 61例（43.0%）。AFP在壮族与非壮族间原发性肝癌患者间并无统计学差异（P>0.05）。3.2总胆红素（Total bilirubin,TBIL）壮族原发性肝癌患者TBIL水平TBIL<34umol/L 286例（76.1%）,34≤TBIL<51umol/L24例（6.4%）,TBIL≥51umol/L 66例（17.6%）。非壮族原发性肝癌患者TBIL<34umol/L108例（76.1%）,34≤TBIL<51umol/L 13例（9.2%）,TBIL≥51umol/L 21例（14.8%）。TBIL在壮族与非壮族间原发性肝癌患者间并无统计学差异（P>0.05）。3.3谷丙转氨酶（cerealthirdtransaminase,ALT）壮族原发性肝癌患者ALT<40U/L 172例（45.7%）,ALT≥40U/L 204例（54.3%）。非壮族原发性肝癌患者ALT<40U/L 62例（43.7%）,ALT≥40U/L 80例（56.3%）。ALT在壮族与非壮族间原发性肝癌患者间并无统计学差异（P>0.05）。3.4谷草转氨酶（aspartate transaminase,AST）壮族原发性肝癌患者AST<40U/L 93例（24.7%）,AST≥40U/L 283例（75.3%）。非壮族原发性肝癌患者AST<40U/L 31例（21.8%）,AST≥40U/L 111例（78.2%）。AST在壮族与非壮族间原发性肝癌患者间并无统计学差异（P>0.05）。3.5谷氨酰转肽酶（glutamyl transpeptidase,γ-GT）壮族原发性肝癌患者谷氨酰转肽酶（γ-GT）≤55U/L 72例（19.1%）,γ-GT>55U/L304例（80.9%）。非壮族原发性肝癌患者（γ-GT）≤55U/L 21例（14.8%）,γ-GT>55U/L 121例（85.2%）。γ-GT在壮族与非壮族间原发性肝癌患者间并无统计学差异（P>0.05）。3.6血清白蛋白（serum albumin,ALB）壮族原发性肝癌患者血清ALB≥35g/L 167例（44.4%）、28≤ALB<35g/L 144例（38.3%）、ALB<28g/L 65例（17.3%）。非壮族原发性肝癌患者血清ALB≥35g/L 77例（54.2%）、28≤ALB<35g/L 48例（33.8%）、ALB<28g/L 17（12.0%）。ALB在壮族与非壮族间原发性肝癌患者间并无统计学差异（P>0.05）。4 Child-Pugh分级壮族原发性肝癌患者Child-Pugh分级A级197例（52.4%）,B级134例（35.6%）,C级45例（12.0%）;非壮族原发性肝癌患者Child-Pugh分级A级82例（57.7%）,B级45例（31.7%）,C级15例（10.6%）。Child-Pugh分级在壮族与非壮族间原发性肝癌患者间并无统计学差异（P>0.05）。5治疗方案壮族和非壮族原发性肝癌患者治疗方案选择都以单纯支持治疗为主225例（59.8%）,87例（61.3%）。在治疗方案的选择上壮族与非壮族人群在均未表现出明显的统计学差异（P>0.05）。6壮族人群原发性肝癌总体生存分析此次研究中376例桂西地区壮族原发性肝癌患者随访时间截止时间为2019年12月31日,死亡280人,存活96人,平均生存时间为17.79月,中位生存时间为5.56月,标准误为0.554（95%CI,4.475-6.645）。COX回归模型进行单因素分析,发现壮族肝癌患者AFP、AST、γ-GT、TBIL、ALB、Child-Pugh分级、有无门脉癌栓、治疗的方法这8项指标对壮族肝癌患者的生存期有显着影响的因子,差异有统计学意义（P<0.05）。通过将上述与预后显着相关的8项相关的单因素指标引入COX回归模型（forward LR法）分析,AFP、Child-Pugh分级、有无门脉癌栓、治疗方法这4项是影响壮族人群原发性肝癌预后的独立影响因素;非壮族肝癌患者ALT、AST、GGT、ALB、门脉癌栓、治疗方法这6项指标对非壮族肝癌患者的生存期有显着影响的因子;γ-GT、有无门脉癌栓、治疗方法这3项是影响非壮族人群原发性肝癌预后的独立影响因素。结论:1.壮族原发性肝癌患者以中老年男性多见;乙肝病毒感染是最主要病因;2.壮族与非壮族人群原发性肝癌预后的独立影响因素存在差异:AFP、Child-Pugh分级、有无门脉癌栓、治疗方式4项是影响壮族人群原发性肝癌预后的独立因素,γ-GT、门脉癌栓、治疗的方法是非壮族肝癌患者预后独立影响因素;3.壮族原发性肝癌患者早期随诊监测中AFP阴性患者多见（53.2%）,单一的AFP作为随诊检测容易漏诊;但是AFP值越高却提示患者生存时间越短,预后越差;4.非壮族原发性肝癌合并糖尿病患者中比例远高于壮族人群,但限于本研究样本量较小,无法判断糖尿病是否为肝癌影响因素。
程雄飞,喻雄杰,李珍[5]（2020）在《沙利度胺联合XELOX治疗老年晚期结肠癌的近远期效果及对血清肿瘤标志物的影响》文中研究表明目的:探讨沙利度胺联合XELOX（卡培他滨与奥沙利铂化疗）治疗老年晚期结肠癌的近远期效果以及对血清肿瘤标志物的影响。方法:选择2013年2月至2017年2月我院收治的84例老年晚期结肠癌患者作为研究对象,并按照随机数字表法分为联合组和对照组（各42例）。其中对照组采取XELOX治疗,联合组采取沙利度胺联合XELOX治疗。比较两组患者近远期临床治疗效果及治疗前后血清CEA、CA199、AFP等肿瘤标志物水平。结果:联合组患者近期临床治疗效果明显高于对照组（76.19%vs 45.24%,P<0.05）,不良反应发生率明显低于对照组（9.52%vs 28.57%,P<0.05）,联合组患者2年生存率、2年无疾病进展生存率（DFS）均明显高于对照组,且局部复发与转移率明显低于对照组（P<0.05）。治疗后两组血清CEA、CA199、AFP水平较治疗前均明显降低（P<0.05）,且治疗后联合组明显低于对照组（P<0.05）。结论:老年晚期结肠癌患者采取沙利度胺联合XELOX治疗能够明显提高患者近远期临床治疗效果,降低不良反应,且能够使患者血清CEA、CA199、AFP水平均明显降低,对于控制肿瘤的发生发展有着重要的临床意义。
汪斐,刘佩,黄雯,蒲嘉泽[6]（2019）在《沙利度胺联合XELOX方案对晚期胃癌患者血清VEGF、ESM-1及NRP-1水平的影响》文中认为目的探讨在晚期胃癌患者中联合应用沙利度胺及XELOX（卡培他滨+奥沙利铂）方案对血清血管内皮生长因子（VEGF）、内皮细胞特异性分子-1（ESM-1）及神经纤毛蛋白-1（NRP-1）水平的影响。方法选择2017年12月-2019年3月在我院进行治疗的晚期胃癌患者30例,随机分为2组,各15例。对照组实施XELOX方案,在此基础上,观察组加用沙利度胺片,比较两组血清NRP-1、ESM-1、VEGF及不良反应。结果治疗后,与对照组相比,观察组血清NRP-1、ESM-1及VEGF水平均较低,差异有统计学意义（P<0.05）。两组不良反应发生率对比,差异无统计学意义（P>0.05）。结论在晚期胃癌患者中联合应用沙利度胺及XELOX方案治疗,可有效降低血清VEGF、ESM-1及NRP-1水平,阻碍肿瘤新生血管形成,且安全性较高。
孙哲[7]（2019）在《关于老药新用的临床应用思考》文中研究表明近年来,由于研发成本小,老药新用作为药物开发的新策略越来越受到重视,并由此诞生了大量的新适应症药物,但由于其中一些药品说明书的适应症滞后于临床上的研究和应用,因此在临床用药上存在一定的安全风险和法律风险,如何更合理的使用药物,以保证医患双方的利益,是医师、药师都要深入思考的问题。
钟春林[8]（2019）在《血清IL-17水平与多发性骨髓瘤患者化疗效果的关系》文中指出目的:目前,白细胞介素17（interleukin17,IL-17）与多发性骨髓瘤（Multiple Myeloma,MM）的发生发展之间的关系仍存在一些争议,本研究拟探究IL-17与多发性骨髓瘤的发生发展及疗效之间的关系。方法:根据纳入标准选取2016年1月-2018年12月收治于邵阳市中心医院的多发性骨髓瘤患者68例作为观察组（MM组）,随机选取同期在邵阳市中心医院体检中心体检的健康者29例作为本研究的对照组。依据MM的D-S分期评价标准可把MM患者分为三个阶段,Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ期。依据MM的IMWG疗效标准,根据尿和血清中M蛋白的水平以及血清中的游离轻链的水平可把化疗后的患者分为4种预后类型,分别是完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）以及疾病进展（PD）,其中CR和PR被界定为化疗有效,SD和PD被界定为化疗无效。采用ELISA实验技术检测对照组与MM组患者血清的IL-17含量,比较分析数据的变化。结果:结果发现MM组患者血清IL-17含量明显高于对照组,MM组平均水平为（53.85±5.83）pg/ml,对照组为（9.26±2.32）pg/ml。血清IL-17含量在各个分期的MM瘤患者中的高低排序为:Ⅲ期>Ⅱ期>对照组（P<0.05）,Ⅱ期患者平均水平为（46.99±5.63）pg/ml,Ⅲ期患者平均水平为（55.79±4.23）pg/ml。通过有效的化疗后,MM患者的血清IL-17水平普遍降低（P<0.05）,Ⅱ期患者平均水平（45.886±3.985）pg/ml降低到（23.870±3.070）pg/ml,III期患者平均水平（55.66±4.13）pg/ml降低到（26.60±3.40）pg/ml。结论:本研究提示IL-17与多发性骨髓瘤的发生、发展及疗效有一定相关性。
王根和[9]（2018）在《沙利度胺逆转晚期非小细胞肺癌一代EGFR-TKI获得性耐药的临床研究及机制探讨》文中研究表明目的:观察一代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor,EGFR-TKI）获得性耐药的晚期非小细胞肺癌患者接受联合沙利度胺治疗的疗效及安全性及探讨其和血清VEGF和bFGF的关系。方法:选择2010年1月1日至2015年12月31日入住黄山市人民医院肿瘤科的对经一代TKI治疗后影像学证实疾病进展的52例非小细胞肺癌,在不停用一代EGFR-TKI情况下加用沙利度胺治疗,沙利度胺睡前1小时顿服,从100mg起,每隔3天加量50mg,最大量300mg,并对患者的有效率、毒副反应及生存进行分析。同时在TKI耐药后服用沙利度胺前、沙利度胺联合TKI耐药后行血清VEGF和bFGF检测。结果:所有患者经沙利度胺治疗后,部分有效（PR）4例,病情稳定（SD）16例,有效率为7.7%,疾病控制率38.5%;所有患者均未见严重的毒副反应;经治疗后,患者无疾病进展时间（PFS）在3周-44周之间,中位PFS为7周,总生存时间（OS）为52周-240周,中位OS为108周。在对性别和TKI治疗后PFS不小于44周分组进行比较时发现,各组之间联合治疗后PFS具有统计学意义（P<0.05）。通过对血清VEGF和bFGF的检测发现,对于从联合沙利度胺和一代TKI获益的患者,血清VEGF和bFGF在治疗前和进展后有差异,而疾病进展的患者血清VEGF和bFGF在治疗前和治疗后差异不明显;亚组分析显示,对于TKI治疗后PFS不小于44周组与TKI治疗后PFS小于44周组相比,血清VEGF和bFGF在治疗前和治疗后有差异。结论:沙利度胺对逆转一代TKI耐药具有一定的帮助,对于女性、TKI治疗进展缓慢的非小细胞肺癌患者具有一定意义,值得进一步开展随机对照研究。沙利度胺可能通过抑制由碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）和血管内皮生长因子（VEGF）介导的血管生成而一定程度上逆转TKI耐药。
郑梦竹[10]（2018）在《基于蛋白质结构的老药新用策略发现靶向抗癌药物》文中研究说明本文共包括两部分,第一章基于肿瘤代谢关键酶异柠檬酸脱氢酶IDH1的突变蛋白结构,虚拟筛选出评分较高的化合物,通过体外酶活性,MST结合,细胞以及荷瘤CB-17/Icr-scid小鼠论述克罗米芬等的靶向抗癌作用;第二章对TOPK激酶同源建模,通过虚拟筛选,发现质子泵抑制剂艾普拉唑和已成药化合物HJ001能够靶向TOPK激酶在体内外抑制肿瘤生长。第一章基于IDH1蛋白质结构的抗癌药物筛选与活性评价背景:异柠檬酸脱氢酶（IDH）是三羧酸循环中的关键酶,其催化异柠檬酸（ICT）向α-酮戊二酸（α-KG）转化,经证实,突变IDH酶在多种人类癌症中被观察到。在人类IDH的三种同工酶中,最近在某些癌症中发现了IDH1的体细胞突变,包括近80%的II-III级胶质瘤,45%的多形性胶质母细胞瘤（GBM）,33%-50%成人原始神经外胚层肿瘤。除脑肿瘤外,包括急性髓性白血病（AML）,结直肠癌等癌症中也已检测到IDH1突变。突变酶可催化α-酮戊二酸NADPH依赖性还原为2-HG。2-HG已被证实是α-KG依赖性双加氧酶的抑制剂,细胞内高浓度的2-HG可能导致组蛋白和DNA的甲基化,从而导致肿瘤发生。总之,这些发现表明突变IDH1的新型特异性抑制剂可能成为神经胶质瘤,AML和其他具有IDH1突变的癌症的新疗法。目前,基于蛋白质结构的虚拟筛选在早期药物发现中起着越来越重要的作用。结果与讨论:在本章节中,我们进行基于蛋白质结构的虚拟筛选以寻找IDH1突变酶的小分子抑制剂。通过进一步的体内外实验验证,我们发现促排卵药克罗米芬是IDH1突变酶的新型抑制剂,可以降低细胞和肿瘤中2-HG的水平,体内研究表明,克罗米芬在100 mg/kg和50 mg/kg剂量下显着抑制HT1080细胞荷瘤的CB-17/Icr-scid小鼠的肿瘤生长。另外,我们通过虚拟筛选的方法,从真菌中分离鉴定的天然产物中发现了具有全新1,8-dioxaspiro[4.5]decane核心碳架结构的杂萜化合物asperspiropene A,对IDH1R132H表现出显着的抑制活性,其能够显着降低高表达IDH1R132C突变细胞HT1080中2-HG的水平,降低突变细胞中H3K9me3的表达。Asperspiropene A是首个报道有IDH1R132H抑制活性的真菌代谢产物,其可作为IDH1R132H突变酶的潜在抑制剂来开发。同时,我们首次运用计算机虚拟筛选方法发现灵芝提取物天然类固醇wm-49为突变IDH1的新性抑制剂,MST和热迁移验证wm-49与IDH1R132H特异性结合。酶学研究表明,wm-49与底物α-KG和辅因子NADPH显非竞争性抑制关系。细胞生物学研究证实wm-49可以减少细胞内2-HG的浓度,同时降低HT1080细胞中H3K9me3的表达水平。以上结果表明,wm-49有希望成为癌症个体化治疗中的先导化合物或候选药物。第二章基于TOPK结构的化合物数据库虚拟筛选、活性评价背景:淋巴因子激活的杀伤性T细胞来源的蛋白激酶（T-LAK cell-originated protein kinase,TOPK）是丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶,其在乳腺癌,结肠癌,肺癌和神经胶质瘤癌细胞等多种肿瘤细胞中呈高表达,但在除了胎儿组织和睾丸生殖细胞外的正常组织中很难检测到。在分子研究中,TOPK参与肿瘤细胞的有丝分裂和凋亡过程。基于这些发现,TOPK已经成为癌症治疗的新靶点。然而目前在研的两个抑制剂HI-TOPK-032和OTS964由于其溶解性和毒性问题,进入临床尚需很长时间。结果与讨论:在本章中,前期合作项目从FDA批准的药物数据库中筛选出泮托拉唑作为TOPK的抑制剂。泮托拉唑通过直接与TOPK结合发挥体内外活性。受泮托拉唑结果的启发,我们推测其他质子泵抑制剂也可能作为TOPK抑制剂。通过虚拟筛选,微量热泳（MST）和细胞毒活性测定法筛选临床使用的七种质子泵抑制剂（PPIs）。发现新型质子泵抑制剂艾普拉唑通过抑制TOPK显示出更有效的抗肿瘤活性。除此之外,我们通过筛选ZINC数据库中已成药的数据库发现HJ001是潜在的TOPK抑制剂。体内荷瘤实验证实,HJ001能明显抑制肿瘤生长。使用SW1990和ES-2荷瘤小鼠模型,我们发现用HJ001能较好的提高荷瘤小鼠的生存率,并且抑制SW1990细胞在小鼠体内的肝脏和胰腺转移。我们的研究结果表明,HJ001是TOPK特异性抑制剂,在体外和体内都能特异性抑制TOPK,其可能作为一种新的治疗癌症的方法。
二、沙利度胺:一种抗血管生成的抗癌药（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、沙利度胺:一种抗血管生成的抗癌药（论文提纲范文）
（1）沙利度胺联合R-GEMOX方案治疗复发性套细胞淋巴瘤的临床效果（论文提纲范文）
| 1 资料与方法 |
| 1.1 临床资料 |
| 1.2 纳入及排除标准 |
| 1.3 治疗方法 |
| 1.4 观察指标 |
| 1.5 疗效评定标准 |
| 1.6 统计学方法 |
| 2 结果 |
| 2.1 临床效果比较 |
| 2.2 生活质量评分比较 |
| 2.3 不良反应比较 |
| 2.4 生存率比较 |
| 3 讨论 |
（2）阿帕替尼在晚期非小细胞肺癌的临床疗效观察（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 注释说明清单 |
| 引言 |
| 1 资料和方法 |
| 1.1 一般资料 |
| 1.2 方法 |
| 1.3 观察指标与评价 |
| 1.4 统计学方法 |
| 2 结果 |
| 2.1 治疗效果 |
| 2.2 生存情况 |
| 0.05)'>2.3 是否联合化疗、性别、年龄均无统计学意义(P>0.05) |
| 2.4 血肿瘤标志物变化情况 |
| 2.5 不良反应 |
| 3 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 抗血管生成药物在非小细胞肺癌的治疗进展 |
| 参考文献 |
| 后记或致谢 |
| 作者简介及读研期间主要科研成果 |
（3）来那度胺关键中间体合成工艺研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 缩略词简表(Abbreviations) |
| 第一章 绪论 |
| 1.1 来那度胺及其适应症简介 |
| 1.1.1 来那度胺简介 |
| 1.1.2 来那度胺适应症简介 |
| 1.2 来那度胺的合成文献综述 |
| 1.2.1 以a_1构建侧链a合成来那度胺 |
| 1.2.2 以a_2构建侧链a合成来那度胺 |
| 1.2.3 以a_3构建侧链a合成来那度胺前体 |
| 1.3 来那度胺合成新路线设计 |
| 1.4 本研究的意义及方案 |
| 1.4.1 研究意义 |
| 1.4.2 研究方案 |
| 第二章 来那度胺关键中间体合成新路线的初步选择 |
| 2.1 前言 |
| 2.2 预实验仪器与试剂 |
| 2.3 实验研究 |
| 2.3.1 路线A的实验研究 |
| 2.3.2 路线B的实验研究 |
| 2.3.3 路线C的实验研究 |
| 2.3.4 路线D的实验研究 |
| 2.4 本章小结 |
| 第三章 来那度胺关键中间体合成新路线的研究 |
| 3.1 前言 |
| 3.2 实验方法 |
| 3.2.1 3 -硝基邻苯二甲酰亚胺的制备 |
| 3.2.2 4 -硝基异吲哚啉的制备 |
| 3.2.3 3 -(4-硝基-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮的制备 |
| 3.2.4 3 -(4-硝基-1-氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮的制备 |
| 3.3 实验过程 |
| 3.3.1 3 -硝基邻苯二甲酰亚胺的合成 |
| 3.3.2 4 -硝基异吲哚啉的合成 |
| 3.3.3 3 -(4-硝基-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮的合成 |
| 3.3.4 3 -(4-硝基-1-氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮的合成 |
| 3.4 化合物表征 |
| 3.5 本章小结 |
| 第四章 总结和展望 |
| 4.1 总结 |
| 4.2 展望 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 致谢 |
| 作者简介 |
| 1 作者简历 |
| 2 攻读硕士学位期间发表的学术论文及发明专利 |
| 学位论文数据集 |
（4）376例桂西地区壮族原发性肝癌临床特征及生存预后分析（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 英汉缩略词对照表 |
| 前言 |
| 1 材料与方法 |
| 2 研究内容 |
| 3 统计学处理方法 |
| 4 结果 |
| 5 讨论 |
| 6 不足与展望 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 原发性肝癌分子靶向治疗基础与临床研究进展 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 攻读硕士学位期间发表的论文及获得的科研成果 |
（5）沙利度胺联合XELOX治疗老年晚期结肠癌的近远期效果及对血清肿瘤标志物的影响（论文提纲范文）
| 1 资料与方法 |
| 1.1 一般资料 |
| 1.2 方法 |
| 1.3 观察指标 |
| 1.4 随访 |
| 1.5 统计学分析 |
| 2 结果 |
| 2.1 两组近期临床疗效的比较 |
| 2.2 两组患者不良反应发生率的比较 |
| 2.3 两组患者远期疗效的比较 |
| 2.4 两组治疗前后血清CEA、CA199、AFP水平的比较 |
| 3 讨论 |
（6）沙利度胺联合XELOX方案对晚期胃癌患者血清VEGF、ESM-1及NRP-1水平的影响（论文提纲范文）
| 1 资料与方法 |
| 1.1 一般资料 |
| 1.2 入选标准 |
| 1.3 方法 |
| 1.4 评价指标 |
| 1.5 统计学方法 |
| 2 结果 |
| 2.1 血清NRP-1、ESM-1及VEGF水平 |
| 2.2 不良反应 |
| 3 讨论 |
（7）关于老药新用的临床应用思考（论文提纲范文）
| 1 背景 |
| 1.1 老药新用在药物研发方面的优点 |
| 1.2 老药新用的开发实例 |
| 1.3 临床上常见的老药新用实例 |
| 2 思考 |
（8）血清IL-17水平与多发性骨髓瘤患者化疗效果的关系（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 中英文缩略词表 |
| 第1章 引言 |
| 第2章 方法 |
| 2.1 试剂和仪器 |
| 2.2 研究对象 |
| 2.3 研究方法 |
| 2.4 统计学方法 |
| 第3章 结果 |
| 3.1 患者一般资料 |
| 3.2 MM患者与健康者血清IL-17 水平的差异 |
| 3.3 不同 MM 分期患.者血清中 IL-17 的水平差异 |
| 3.4 治疗前后MM患者血清中IL-17 水平的改变 |
| 第4章 讨论 |
| 第5章 结论 |
| 参考文献 |
| 文献综述 |
| 参考文献 |
| 作者攻读学位期间的科研成果 |
| 致谢 |
（9）沙利度胺逆转晚期非小细胞肺癌一代EGFR-TKI获得性耐药的临床研究及机制探讨（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 第一部分 沙利度胺逆转晚期非小细胞肺癌一代 EGFR-TKI 获得性耐药的临床研究 |
| 引言 |
| 1.临床资料 |
| 1.1 研究对象 |
| 1.2 样本量的估计 |
| 1.3 患者特征 |
| 2.方法 |
| 2.1 疗效评价 |
| 2.3 统计分析 |
| 3.结果 |
| 3.1 临床疗效 |
| 3.2 生存分析 |
| 3.3 毒副反应 |
| 4.讨论 |
| 5.结论 |
| 第二部分 沙利度胺逆转晚期非小细胞肺癌一代 EGFR-TKI 获得性耐药的机制探讨 |
| 引言 |
| 1.材料与方法 |
| 1.1 研究对象 |
| 1.2 患者特征 |
| 1.3 实验方法 |
| 1.4 统计学分析 |
| 2.结果 |
| 2.1 临床疗效 |
| 2.2 生存分析 |
| 2.3 血清VEGF和bFGF检测结果 |
| 3.讨论 |
| 4.结论 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 致谢 |
| 综述 |
| 参考文献 |
（10）基于蛋白质结构的老药新用策略发现靶向抗癌药物（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 缩略词 |
| 总前言 |
| 第一章 基于IDH1蛋白结构的抗癌药物筛选与活性评价 |
| 前言 |
| 第一节 以IDH1突变酶为靶点的已知药物虚拟筛选 |
| 1.实验仪器和方法 |
| 1.1 虚拟筛选计算机 |
| 1.2 IDH1突变酶蛋白质晶体结构及其处理 |
| 1.3 数据库 |
| 1.4 虚拟筛选 |
| 1.5 化合物分析 |
| 2.结果与讨论 |
| 第二节 IDH1、IDH1R132H、IDH1R132C的表达与纯化 |
| 1 实验仪器与材料 |
| 1.1 质粒载体 |
| 1.2 大肠杆菌菌株 |
| 1.3 基因 |
| 1.4 引物设计 |
| 1.5 实验仪器 |
| 1.6 实验材料 |
| 1.7 常用试剂配制 |
| 2 IDH1蛋白表达与纯化 |
| 2.1 pET28a-IDH1重组质粒的构建 |
| 2.2 目的蛋白的诱导表达 |
| 2.3 蛋白表达检测 |
| 2.4 IDH1、IDH1R132H、IDH1R132C的大量表达与纯化 |
| 3 结果与讨论 |
| 第三节 IDH1体外酶活性抑制筛选及解离常数测定 |
| 1 实验仪器与材料 |
| 1.1 实验仪器 |
| 1.2 实验材料 |
| 2 实验方法 |
| 2.1 IDH1酶抑制活性筛选 |
| 2.2 微量热泳动实验 |
| 3.结果与讨论 |
| 3.1 虚拟筛选化合物对IDH1、IDH1R132H、IDH1R132C酶活性的抑制作用 |
| 3.2 克罗米芬酶活性抑制的选择性及酶促反应动力学研究 |
| 3.3 克罗米芬与AGI-5198酶作用机制比较 |
| 3.4 克罗米芬以及AGI-5198与IDH1R132H的Kd值测定 |
| 第四节 克罗米芬的体外、体内抗肿瘤活性研究 |
| 1.实验仪器与材料 |
| 1.1 实验仪器 |
| 1.2 实验材料 |
| 1.3 实验动物 |
| 2.实验方法 |
| 2.1 HT1080细胞内2-HG的含量测定 |
| 2.2 WesternBlot |
| 2.3 细胞凋亡检测 |
| 2.4 shRNA实验 |
| 2.5 CCK-8细胞毒性效应 |
| 2.6 免疫荧光实验 |
| 2.7 动物实验分组及给药 |
| 3 结果与讨论 |
| 3.1 克罗米芬对HT1080细胞中2-HG含量的影响 |
| 3.2 克罗米芬对HT1080细胞中H3K9me3表达量的影响 |
| 3.3 克罗米芬促进HT1080细胞凋亡 |
| 3.4 克罗米芬的作用靶点确证 |
| 3.5 克罗米芬的体内抗肿瘤活性评价 |
| 3.6 肿瘤组织与血清中2-HG含量的测定 |
| 3.7 IHC分析结果 |
| 3.8 克罗米芬对小鼠肝、脾、肾组织形态的影响 |
| 4 小结 |
| 第五节 以IDH1为靶点的天然产物的虚拟筛选及活性评价 |
| 1 发现ASPERSPIROPENEA为癌症代谢关键酶IDH1的抑制剂 |
| 2 发现灵芝提取物天然类固醇化合物WM-49为突变IDH1的新性抑制剂 |
| 总结与展望 |
| 第二章 基于TOPK结构的化合物数据库虚拟筛选、活性评价 |
| 前言 |
| 第一节 TOPK蛋白的表达与纯化 |
| 1 材料与方法 |
| 1.1 菌种和质粒 |
| 1.2 酶和试剂 |
| 1.3 TOPK的氨基酸序列和基因序列 |
| 1.4 PCR引物的设计 |
| 2 实验方法 |
| 2.1 杆状病毒质粒构建 |
| 2.2 将重组正确的质粒,转化入DH10Bac感受态 |
| 2.3 从DH10Bac中提取Bacmid(杆状病毒载体构建) |
| 2.4 杆状病毒质粒转染昆虫细胞及病毒扩增 |
| 2.5 蛋白小量表达检测 |
| 2.6 SF9细胞的冻存及复苏 |
| 2.7 大量表达病毒扩增 |
| 2.8 TOPK大量表达 |
| 3.结果与讨论 |
| 第二节 TOPK结晶条件的探索 |
| 1 实验仪器和材料 |
| 1.1 实验仪器 |
| 1.2 实验材料 |
| 2 实验方法 |
| 2.1 蛋白质结晶条件的筛选 |
| 2.2 结晶条件的进一步优化 |
| 2.3 蛋白晶体衍射数据收集 |
| 3 结果与讨论 |
| 第三节 质子泵抑制艾普拉唑靶向TOPK抑制肿瘤的生长 |
| 1 实验方法 |
| 1.1 基于TOPK结构的虚拟筛选 |
| 1.2 MST测定化合物与TOPK酶的结合能力 |
| 1.3 细胞内信号通路实验 |
| 1.4 化合物作用于TOPK靶点的确证实验 |
| 1.5 细胞核Hoechst33342染色 |
| 1.6 细胞周期检测(G1) |
| 1.7 小鼠移植性肿瘤实验 |
| 2.结果与讨论 |
| 2.1 MST(微量热泳动仪)测定质子泵抑制剂与TOPK酶的结合能力 |
| 2.2 艾普拉唑体外抗癌细胞增殖作用 |
| 2.3 艾普拉唑在细胞水平抑制TOPK,诱导细胞凋亡 |
| 2.4 敲低TOPK减弱艾普拉唑对TOPK高表达癌细胞的生长抑制作用 |
| 2.5 艾普拉唑在体内通过抑制TOPK而阻断肿瘤的生长 |
| 3 小结 |
| 第四节 HJ001靶向TOPK激酶抑制肿瘤生长,提高荷瘤小鼠生存率 |
| 1 实验材料与仪器 |
| 1.1 材料 |
| 1.2 仪器 |
| 2 实验方法 |
| 3 结果与讨论 |
| 3.1 虚拟筛选预测HJ001能和TOPK结合,抑制HCT116细胞生长 |
| 3.2 HJ001对SW1990和HCT116细胞增殖能力的影响 |
| 3.2.1 CCK-8法检测 |
| 3.2.2 EdU法检测 |
| 3.2.3 免疫荧光检测增殖相关抗原Ki-67的表达 |
| 3.2.4 HJ001明显抑制HCT116细胞的克隆形成 |
| 3.3 HJ001诱导TOPK高表达肿瘤细胞凋亡 |
| 3.3.1 细胞核Hoechst33342染色 |
| 3.3.2 AnnexinV/PI凋亡双染 |
| 3.3.3 免疫荧光检测caspase3的表达水平 |
| 3.3.4 HJ001对TOPK高表达细胞的细胞周期的影响 |
| 3.4 HJ001对ES-2、SW1990和HCT116细胞迁移能力的影响 |
| 3.5 HJ001对TOPK下游HistoneH3磷酸化的影响 |
| 3.6 HJ001对细胞内p-21,p-CDC2,p53,p-RSK表达水平的影响 |
| 3.7 HJ001对正常细胞LO2,Vero的存活率的影响 |
| 3.8 敲低HCT116细胞内TOPK的表达后,HJ001对细胞存活率的影响 |
| 3.9 HCT116细胞中CETSA热迁移实验 |
| 3.10 HJ001在体内通过抑制TOPK而阻断肿瘤的生长 |
| 3.10.1 HJ001对A549异种移植小鼠模型中非小细胞肺癌生长的影响 |
| 3.10.2 HJ001对HCT116异种移植小鼠模型中结肠癌生长的影响 |
| 3.10.3 HJ001抑制荷瘤小鼠体内胰腺癌的生长及转移 |
| 3.10.4 HJ001影响荷瘤CB-17/Icr-scid小鼠的生存率 |
| 4.小结 |
| 总结与展望 |
| 参考文献 |
| 综述 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
四、沙利度胺:一种抗血管生成的抗癌药（论文参考文献）
- [1]沙利度胺联合R-GEMOX方案治疗复发性套细胞淋巴瘤的临床效果[J]. 郑琳琳,许学杰,李冰,吴伟丹. 临床合理用药杂志, 2021(29)
- [2]阿帕替尼在晚期非小细胞肺癌的临床疗效观察[D]. 孙向春. 安徽理工大学, 2020(04)
- [3]来那度胺关键中间体合成工艺研究[D]. 李娟. 浙江工业大学, 2020(02)
- [4]376例桂西地区壮族原发性肝癌临床特征及生存预后分析[D]. 李建基. 右江民族医学院, 2020(04)
- [5]沙利度胺联合XELOX治疗老年晚期结肠癌的近远期效果及对血清肿瘤标志物的影响[J]. 程雄飞,喻雄杰,李珍. 湖北医药学院学报, 2020(01)
- [6]沙利度胺联合XELOX方案对晚期胃癌患者血清VEGF、ESM-1及NRP-1水平的影响[J]. 汪斐,刘佩,黄雯,蒲嘉泽. 国际感染病学(电子版), 2019(04)
- [7]关于老药新用的临床应用思考[J]. 孙哲. 中西医结合心血管病电子杂志, 2019(19)
- [8]血清IL-17水平与多发性骨髓瘤患者化疗效果的关系[D]. 钟春林. 南华大学, 2019(01)
- [9]沙利度胺逆转晚期非小细胞肺癌一代EGFR-TKI获得性耐药的临床研究及机制探讨[D]. 王根和. 安徽医科大学, 2018(04)
- [10]基于蛋白质结构的老药新用策略发现靶向抗癌药物[D]. 郑梦竹. 华中科技大学, 2018(05)